Inhaltsverzeichnis

1.

Betroffene und ausgenommene Arzneimittel-Gruppen

Seit dem 4. August 2013 ist für rein national zugelassene Arzneimittel für die Einreichung und Bewertung von Variations die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der jeweils gültigen Fassung anzuwenden.

Ausgenommen hiervon sind die folgenden Arzneimittel-Gruppen:

–

zulassungspflichtige homöopathische Arzneimittel, die zur Anwendung am Menschen bestimmt sind und die vor dem 1. Januar 1998 zugelassen worden sind oder als zugelassen galten,

–

homöopathische Registrierungen nach § 38 des Arzneimittelgesetzes (AMG),

–

Registrierungen traditioneller pflanzlicher Arzneimittel nach den §§ 39a bis 39d AMG,

–

Standardzulassungen nach § 36 AMG,

–

Blutkomponenten, die in Artikel 3 Nummer 6 der Richtlinie 2001/83/EG genannt sind,

–

nach § 21 AMG zugelassene Gewebezubereitungen, es sei denn, es kommt bei ihrer Herstellung ein industrielles Verfahren zur Anwendung,

–

Parallelimporte

2.

Umsetzung der Variation Regulation für rein nationale Zulassungen

Seit Inkrafttreten der Verordnung (EU) Nr. 712/2012 zum 4. August 2013 gelten für die unter Abschnitt 1 dieser Bekanntmachung aufgeführten Zulassungen grundsätzlich dieselben Regelungen wie für im zentralen oder dezentralen Verfahren erteilte Zulassungen, die schon vor dem 4. August 2013 dieser Verordnung unterlagen.

Damit gilt für die verfahrenstechnische Handhabung rein nationaler Variations ebenso die EU Variation Classification Guideline gemäß Artikel 4 der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der jeweils gültigen Fassung.

Des Weiteren sind die Veröffentlichungen der Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) unter „Procedural Guidance“ und „Variation Procedure“ auf der CMDh-Webseite zu beachten (CMDh > Procedural Guidance > Variation Procedure).

Hinweise in den Best Practice Guidance (BPG)-Dokumenten zur Einbeziehung von CMS können in der Umsetzung für rein nationale Zulassungen ignoriert werden.

3.

Einreichung und Validierung rein nationaler Variations

a)

Antragsformular und Validierungsfristen

Für die Einreichung rein nationaler Variations sind die auf der eSubmission-Webseite (eSubmission > EU Electronic Application Forms) veröffentlichten „Electronic Application Forms“ (eAF) in der jeweils gültigen Fassung zu verwenden. Alternativ können eAFs über das Product Lifecycle Management (PLM)-Portal (Product Lifecycle Management Portal > Electronic application forms (eAF)) erstellt werden.

Detaillierte Hinweise zum Ausfüllen der Formulare sind in den „EMA/CMDh explanatory notes on Variation Application Form – Human medicinal products only“ auf der CMDh-Webseite zu finden (Link siehe Abschnitt 2).

Die Validierungsfristen gemäß BPG Chapter 2: „Procedure for automatic validation of Mutual Recognition Procedures for Variations“ (CMDh/292/2013) gelten auch für rein nationale Zulassungen, das heißt für:

–

Variations des Typ IA nach Antragseingang: 30 Tage
(mit Validierung ist der Vorgang abgeschlossen)

–

Variations des Typ IB nach Antragseingang: 7 Tage

–

Variations des Typ II nach Antragseingang: 14 Tage

b)

Elektronische Einreichung

Die Einreichung der Unterlagen und neuer eCTD-Sequenzen erfolgt über das „Common European Submission Portal“ (CESP) (Common European Submission Portal).

c)

Verfahrensnummern für rein nationale Variations

Für rein nationale Variations ist mit der Einreichung eine vom Antragsteller selbst erstellte Verfahrensnummer auch im CESP-Feld „Comment“ anzugeben, die sich wie nachfolgend beschrieben zusammensetzt.

Die Verfahrensnummer eines Antrags für eine einzelne rein nationale Zulassung in DE (ENR/ZNR) ist nach folgendem Schema aufzubauen:

Höchster Antragstyp der Variation (IA/IB/II)-Eingangsnummer (ENR)-Antragsdatum JJJJMMTT-laufende Nummer 01 (ff. sofern am gleichen Tag weitere Anzeigen mit gleichem Antragstyp für dieselbe Zulassung eingereicht werden).

Beispiel: IB-1212121-20130804-01

Bei Einreichung von mehreren Änderungen in einem Antrag (Grouping) zu einer einzelnen rein nationalen Zulassung ist nur der höchste Antragstyp anzugeben. Für diese Art von Grouping ist kein spezielles Kürzel in der Verfahrensnummer anzugeben. Im eAF ist die Auswahlmöglichkeit „Grouping“ anzukreuzen.

Bei sogenannten Sammelanzeigen (horizontales Grouping gemäß Artikel 13d Absatz 2 Buchstabe c der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008) ist in die Verfahrensnummer hinter dem Änderungstyp zusätzlich ein „S“ aufzunehmen. Hieraus ergibt sich folgender Aufbau:

Höchster Antragstyp der Variation (IA/IB/II)-S-kleinste ENR der Sammelanzeige-Antragsdatum JJJJMMTT-laufende Nummer 01 (ff. sofern am gleichen Tag weitere Anzeigen mit gleichem Antragstyp eingereicht werden).

Beispiel: IB-S-1212120-20130804-01

Sammelanzeigen sind möglich, wenn nur ein und derselbe Zulassungsinhaber¹ betroffen ist. Alle inkludierten Änderungen müssen identisch für die im Antrag enthaltenen Zulassungen sein.

d)

Zusammenfassung von Änderungen rein nationaler Zulassungen (Grouping)

Gemäß Artikel 13d der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 ist es möglich, dieselbe(n) Änderung(en) einer oder mehrerer Zulassungen ein und desselben Zulassungsinhabers bei derselben zuständigen Behörde in einer einzigen Einreichung zusammenzufassen.

Darüber hinaus werden bei rein nationalen Zulassungen Zusammenfassungen von Änderungen in einer Einreichung akzeptiert, wenn diese in folgende Kapitel des Anhangs der EU Variation Classification Guideline fallen:

i.

Administrative Änderungen mit Änderungen der Qualität

ii.

Administrative Änderungen mit Änderungen der Wirksamkeit und Sicherheit

Hingegen ist eine Zusammenfassung von Änderungen der Qualität und von Änderungen der Wirksamkeit und Sicherheit in einer Einreichung beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und Paul-Ehrlich-Institut nicht zulässig, es sei denn, diese Änderungen hängen unmittelbar voneinander ab.

e)

Erweiterte Zusammenfassung von Änderungen (Super-Grouping)

Gemäß Artikel 7a der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 kann ein Zulassungsinhaber eine oder mehrere Typ IA-Variations für mehrere im dezentralen, rein nationalen und zentralen Verfahren erteilte Zulassungen in einem einzigen Änderungsantrag einreichen, sofern die Änderungen für alle enthaltenen Zulassungen identisch sind.

Gemäß CMDh BPG Chapter 6 ist es aus technischen Gründen zurzeit nur möglich, Super-Groupings für folgende Kombinationen einzureichen:

–

für im MR-/DC-Verfahren erteilte Zulassungen

–

für im MR-/DC-Verfahren und rein nationalen Verfahren erteilte Zulassungen

–

für in unterschiedlichen EU-Mitgliedstaaten rein national erteilte Zulassungen

Es ist momentan nicht möglich Super-Groupings einzureichen, die sowohl zentrale Zulassungen als auch im MR-/DC-Verfahren und/oder im rein nationalen Verfahren erteilte Zulassungen beinhalten.

Ein Super-Grouping ist gemäß CMDh BPG Chapter 6 für sämtliche Kombinationen von im MR-/DC-Verfahren und rein national erteilten Zulassungen möglich, wenn es sich um administrative und Qualitätsänderungen handelt. Eine Zusammenfassung administrativer Änderungen mit Änderungen der Wirksamkeit und Sicherheit ist laut CMDh BGP Chapter 6 nur möglich, wenn es sich um Zulassungen desselben RMS handelt.

Das BfArM und das Paul-Ehrlich-Institut hingegen akzeptieren Super-Groupings mit Änderungen aus allen Kapiteln der EU Variation Classification Guideline für im MR-/DC-Verfahren erteilte Zulassungen mit Deutschland in der Funktion des RMS in Kombination mit rein nationalen in Deutschland erteilten Zulassungen.

f)

Verfahren zur Arbeitsteilung (Worksharing)

Gemäß Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 ist die Einreichung einer geringfügigen Änderung des Typs IB, einer größeren Änderung des Typs II oder einer Gruppe von Änderungen, die keine Erweiterung umfasst und die eine oder mehrere Zulassungen ein und desselben Inhabers betrifft, in einem Variation-Worksharing-Verfahren verpflichtend. Dies gilt für:

–

rein nationale Zulassungen in EU-Mitgliedsländern,

–

im MR-/DC-Verfahren erteilte Zulassungen,

–

im zentralen Verfahren erteilte Zulassungen.

Ein Worksharing mit rein nationalen Zulassungen unterliegt denselben Vorgaben, inklusive der Vergabe der Worksharing-Verfahrensnummer, wie Worksharings mit im MR-/DC- bzw. dem zentralen Verfahren erteilten Zulassungen (siehe Chapter 7, CMDh BPG on Worksharing).

Sofern nur Änderungen an Zulassungen vorgenommen und zusammengefasst werden, die rein national ausschließlich in Deutschland zugelassen sind, gilt dies als sogenanntes horizontales Grouping (Sammelanzeige) gemäß dem Artikel 13d der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (siehe Abschnitt 3 Buchstabe c). An einem Worksharing-Verfahren ist stets mehr als ein Mitgliedstaat beteiligt.

4.

Hinweise zu den verschiedenen Variations-Verfahren

a)

Typ IA-Variations

Für Typ IA-Variations für rein nationale Zulassungen gilt der gleiche Grundsatz wie bei im MR-/DC-Verfahren erteilten Zulassungen, das heißt, die Änderungen werden erst vom pharmazeutischen Unternehmer umgesetzt und im Anschluss (bei Typ IA_IN-Änderungen unverzüglich) angezeigt („Do and Tell“).

Lediglich bei einem Grouping mit höherwertigen Änderungen, von deren Bewertung die Umsetzung der Typ IA-Variation unmittelbar abhängig ist, dürfen Typ IA-Änderungen schon vor der Implementierung angezeigt werden.

Nicht unverzüglich mitzuteilende Änderungen des Typs IA sind zusammengefasst jährlich, frühestens neun Monate und spätestens zwölf Monate nach Implementierung der ersten inkludierten Änderung einzureichen (mandatory „Annual Update“).

Einzelmitteilungen zu Änderungen des Typs IA können nur in begründeten Fällen akzeptiert werden (Ausnahmefälle gemäß CMDh BPG Chapter 6).

b)

Typ IB-Variations

Für Typ IB-Variations wird grundsätzlich kein Bewertungsbericht erstellt, im Falle von Mängeln wird dem Antragsteller eine Fragenliste inklusive Begründung zugesandt. Die Frist für die Mängelbeantwortung darf 30 Tage nicht überschreiten (sogenannter Clock-Stop), sonst gilt die Änderungsanzeige automatisch als abgelehnt.

Nach Eingang der Antwort wird innerhalb der folgenden 30 Tage eine endgültige Entscheidung bezüglich der angezeigten Änderung getroffen.

Wurden dem pharmazeutischen Unternehmer binnen 30 Tagen keine Beanstandungen mitgeteilt, so gilt die Änderung als akzeptiert (implizite Genehmigung).

c)

Typ II-Variations

Für Typ II-Variations wird grundsätzlich kein Bewertungsbericht erstellt, im Falle von Mängeln wird dem Antragsteller eine Fragenliste inklusive Begründung zugesandt (sogenannter Request for Supplementary Information (RSI)). Die Frist für die Mängelbeantwortung (Clock-Stop) darf 60 Tage nicht überschreiten, Ausdehnungen des Zeitplans müssen mit der zuständigen Behörde abgesprochen werden. Die Antworten werden im Laufe des Clock-Stops gemäß den zeitlichen Vorgaben des CMDh BPG Chapter 5 bewertet. Mit dem erneuten Start der Verfahrensuhr wird mitgeteilt, ob der/den Änderung/en zugestimmt wird.

Kann einer Änderung auch unter Berücksichtigung der Antwort auf die Mängelliste weiterhin nicht zugestimmt werden, wird sie durch einen rechtsmittelfähigen Bescheid abgelehnt.

Das oben genannte 60-Tage-Verfahren kann auf 30 Tage verkürzt (bei sicherheitsrelevanten Änderungen) oder auf 90 Tage verlängert werden (bei Indikationserweiterungen beziehungsweise bei Änderungen der Indikation oder komplexen Groupings, die gemäß Artikel 7 Absatz 2 Buchstabe c der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 eingereicht werden).

5.

Weitere Hinweise

Verbleibende nationale Änderungsanzeigen:

Änderungen, die nicht von der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 erfasst sind, wie die Änderungen des Zulassungsinhabers, des Mitvertreibers oder des örtlichen Vertreters etc., sind auch nach dem 4. August 2013 gemäß § 29 AMG anzuzeigen.

Diese Bekanntmachung ersetzt die Zweite Bekanntmachung über die Anzeige von Variations für rein nationale Zulassungen gemäß Kapitel IIa der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 ab dem 4. August 2013, die gemäß § 77 des Arzneimittelgesetzes in die Zuständigkeit des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte fallen vom 15. Juni 2016 (BAnz AT 01.08.2016 B10).